“是藥三分毒”大家都知道,尤其是對(duì)幼兒以及孕婦,用藥就更謹(jǐn)慎了。孕期用藥可以簡(jiǎn)單總結(jié)歸為三類(lèi):1.意外妊娠:使用藥物后發(fā)現(xiàn)懷孕2.孕期患病:如何選擇藥物治療3.有慢性基礎(chǔ)疾病:不能停藥又有妊娠需求對(duì)于妊娠期用藥,許多國(guó)家和地區(qū)都會(huì)根據(jù)藥物對(duì)胎兒危害程度將藥物進(jìn)行分級(jí)。最權(quán)威的是由美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)定時(shí)根據(jù)藥物在臨床上的使用情況及時(shí)調(diào)整并公布,目前是將藥物分為A、B、C、D和X五個(gè)級(jí)別。有的藥物是兩個(gè)不同的危險(xiǎn)級(jí)別,一個(gè)是常用量等級(jí),另一個(gè)是超量使用等級(jí)。表1:FDA妊娠藥物分級(jí)對(duì)于用藥后發(fā)現(xiàn)懷孕時(shí),如果使用的是A級(jí)或者B級(jí)等藥物,通常不需擔(dān)心,這些藥物相對(duì)安全;如果服用的C、D級(jí)這樣有爭(zhēng)議的藥物,則需要根據(jù)實(shí)際情況等綜合因素考慮來(lái)評(píng)估。一、不同時(shí)期吃藥,影響不同!藥物對(duì)不同發(fā)育階段胚胎的影響情況:1.胚胎早期(著床前期)此階段為不敏感期,受精后的2周內(nèi),即末次月經(jīng)的14~28天。這階段藥物對(duì)胚胎的影響呈現(xiàn)“全或無(wú)”的影響。以胚胎死亡及自發(fā)流產(chǎn)常見(jiàn),不易發(fā)生畸形。“全”是指有害藥物全部或部分破壞胚胎細(xì)胞導(dǎo)致胚胎早期死亡 → 終止妊娠、流產(chǎn)、被母體吸收。“無(wú)”是指有害藥物未損害或少量損害,但此時(shí)期的細(xì)胞功能可以補(bǔ)償或修復(fù)損傷細(xì)胞,同時(shí)此時(shí)胚胎處于卵裂和原腸形成過(guò)程,沒(méi)有分化出組織器官。“全或無(wú)”,簡(jiǎn)單地說(shuō)就是“生或死”,要么健康地繼續(xù)成長(zhǎng),要么“走了”。2.胚胎期(器官形成期)此階段為高度敏感期,受精后14~56天,即停經(jīng)后28~70天。此階段細(xì)胞分化迅速,胚胎各器官處于發(fā)育、形成階段。如果受到有害藥物作用,細(xì)胞不易分化代償修復(fù),極易發(fā)生形態(tài)上的異常,可出現(xiàn)嚴(yán)重的結(jié)構(gòu)畸形。不同系統(tǒng)和器官的形成和發(fā)育不完全同步,大多數(shù)器官對(duì)致畸作用有特殊敏感期:中樞系統(tǒng)于受孕15~25天;心臟于受孕20~40天;四肢于受孕24~46天。此階造成的影響是重要的先天異常,例如無(wú)肢胎兒(沒(méi)胳膊沒(méi)腿)。比如,20世紀(jì)50至60年代初期在全世界廣泛使用的沙利度胺(反應(yīng)停),能夠有效地阻止女性懷孕早期的嘔吐,但也妨礙了孕婦對(duì)胎兒的血液供應(yīng)。因此,該藥物在當(dāng)時(shí)造成了大量“海豹畸形嬰兒”出生。3.胎兒期(器官形成已結(jié)束)此階段是從妊娠56~58天開(kāi)始,直至分娩。妊娠3個(gè)月后,大部分的器官已經(jīng)形成,致畸的藥物對(duì)多數(shù)器官影響較弱,造成畸形的可能性相對(duì)較小。但對(duì)于需要較長(zhǎng)時(shí)間分化、發(fā)育完善的器官(生殖器官、中樞系統(tǒng)等)可產(chǎn)生影響,如耳聾、失明、智力低下等中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害。此階段的胎兒“硬件”大部分已經(jīng)發(fā)育成熟,受到的影響較小,大多出現(xiàn)功能缺陷以及微小的異常。因此對(duì)于服藥后發(fā)現(xiàn)懷孕時(shí),不要過(guò)度驚慌,藥物對(duì)胎兒的影響需要根據(jù)用藥時(shí)間、胎齡、藥物性質(zhì)等多方面綜合因素進(jìn)行評(píng)估。值得一提的是關(guān)于出生缺陷問(wèn)題,藥物并不是主要原因,結(jié)構(gòu)畸形和功能缺陷往往還包含人類(lèi)自身的基因缺陷、外界環(huán)境因素以及未知因素等眾多因素共同造成的結(jié)果。例如我家里的長(zhǎng)輩,兩個(gè)舅舅是色盲,但是兩個(gè)姨和我媽都沒(méi)有這方面的缺陷。很多出生缺陷的原因是說(shuō)不清楚的,更多的可能還是基因問(wèn)題和環(huán)境因素共同引起的。因此任何人都不能保證孩子出生百分百的沒(méi)有問(wèn)題,只能通過(guò)各項(xiàng)檢查來(lái)適當(dāng)?shù)慕档统錾毕莅l(fā)生的幾率。所以,當(dāng)你們問(wèn):醫(yī)生,你能保證100%沒(méi)問(wèn)題嗎?不能!!醫(yī)生真的沒(méi)辦法保證啊!懷孕本身就存在一定風(fēng)險(xiǎn),醫(yī)學(xué)又是嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶W(xué)科,即便是99.99%,也有那個(gè)0.01%的可能,我們能做的是將風(fēng)險(xiǎn)規(guī)避到最低的程度。二、懷孕時(shí),能吃感冒藥嗎?感冒是病毒性上呼吸道感染的總稱(chēng),是自限性疾病,可以自愈。但是,普通感冒≠流感。感冒藥并不真正治療感冒,而是通過(guò)緩解感冒時(shí)的癥狀,讓我們身體舒適一些。大部分的感冒藥是包含了解熱鎮(zhèn)痛藥、祛痰藥、鎮(zhèn)咳藥、抗組胺藥等多組份的復(fù)方制劑。以常見(jiàn)的感冒藥為例,各成份的妊娠用藥分級(jí):圖4-圖5人工牛黃:中藥并未收錄在分級(jí)目錄中,但中藥藥典中記載為孕婦慎用。金剛烷胺:有病例報(bào)道導(dǎo)致胎兒心血管異常的危險(xiǎn)。偽麻黃堿:妊娠期服用能增加新生兒腹裂(腹壁有缺陷的閉合)的危險(xiǎn)性。氫溴酸右美沙芬:嚙齒動(dòng)物研究在雞胚模型中可致畸。妊娠C級(jí)藥物通常都是動(dòng)物研究中存在明確的毒性,但人體研究不充分。經(jīng)過(guò)評(píng)估后確認(rèn)受益大于風(fēng)險(xiǎn)的前提下,是可以使用的。但為什么感冒時(shí)不推薦使用呢?還是之前說(shuō)的,普通感冒本身就是不需要用藥治療也可以自愈的疾病,使用藥物獲益并沒(méi)有明顯優(yōu)勢(shì),因此更不建議孕媽們冒風(fēng)險(xiǎn)去使用安全性不確切的藥物。雖然感冒理論上不需要用藥物治療,但硬抗對(duì)孕媽們來(lái)說(shuō)又過(guò)于“殘忍”。因此建議在妊娠期感冒時(shí),則盡可能根據(jù)癥狀,選擇一些成份單一的藥物,例如頭痛發(fā)熱,可以選擇安全性相對(duì)高一些的妊娠B級(jí)藥物——對(duì)乙酰氨基酚等。普通感冒無(wú)細(xì)菌感染相關(guān)并發(fā)癥時(shí),不需要使用抗菌藥。抗菌藥物不治療普通感冒。還需要重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)的是不要盲目使用利巴韋林抗病毒治療,利巴韋林對(duì)普通感冒并沒(méi)有顯著的作用。同時(shí)利巴韋林有致畸和致胚胎死亡的可能,為妊娠X級(jí)用藥,孕婦和可能受孕的婦女禁用,治療期間和停藥后6個(gè)月需要采用有效避孕措施。三、有慢性基礎(chǔ)疾病又有妊娠需求,怎么辦?對(duì)于這類(lèi)孕媽媽來(lái)說(shuō)藥物選擇范圍很小,妊娠期用藥不能單純的只考慮胎兒,還是要考慮母體的情況。所以對(duì)有明確應(yīng)用指征的,經(jīng)權(quán)衡利弊,用藥時(shí)的受益大于可能的風(fēng)險(xiǎn)時(shí),可以在嚴(yán)密觀察下使用藥物。舉個(gè)最常見(jiàn)的例子就是妊娠期甲狀腺功能亢進(jìn)(簡(jiǎn)稱(chēng)妊娠期甲亢):妊娠期甲亢如未得到有效治療,會(huì)增加妊娠婦女重度子癇、心臟衰竭等疾病的風(fēng)險(xiǎn);同時(shí)會(huì)顯著提高胎兒早產(chǎn)、出生體重低、流產(chǎn)等嚴(yán)重不良結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)。而治療妊娠期甲亢早期首選的丙硫氧嘧啶(PTU)以及妊娠中晚期推薦首選的甲巰咪唑(MMI)均是妊娠D級(jí)用藥。四、妊娠患者用藥總結(jié)根據(jù)病情需要,在醫(yī)師或藥師的指導(dǎo)下權(quán)衡利益風(fēng)險(xiǎn)來(lái)使用。1 必須明確用藥指征,權(quán)衡利弊,避免不必要的使用。2 必須在專(zhuān)業(yè)人士的指導(dǎo)下用藥,不要擅自使用。3 能用一種藥物,就不聯(lián)合多種藥物使用。4 盡可能選擇經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期使用,明確安全性以及療效肯定的藥物,避免選擇對(duì)胎兒影響尚不明確的新藥。5 使用藥物時(shí)選擇最低有效劑量,避免大劑量使用。6 注意使用療程,及時(shí)停藥,基礎(chǔ)慢病除外。7 根據(jù)胎兒發(fā)育期(孕周)考慮用藥,妊娠早期若病情允許,盡可能推遲到妊娠中晚期用藥。最后分享一個(gè)經(jīng)常引起糾紛的問(wèn)題:甲硝唑口服給藥、腸道外給藥、局部/皮膚外用的妊娠分級(jí)用藥均為B級(jí)。但很多甲硝唑制劑藥品說(shuō)明書(shū)中注明孕婦禁用。這因?yàn)閯?dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)甲硝唑是細(xì)菌的致突變劑和嚙齒動(dòng)物的致癌物。但是目前的研究結(jié)果,對(duì)妊娠頭3個(gè)月應(yīng)用甲硝唑進(jìn)行薈萃分析,沒(méi)有得出畸胎生成傾向增加的結(jié)論。美國(guó)注冊(cè)的藥品信息建議:妊娠頭3個(gè)月的滴蟲(chóng)病患者禁用甲硝唑治療,而妊娠中3個(gè)月和妊娠末3個(gè)月的滴蟲(chóng)病患者可接受甲硝唑治療。臨床應(yīng)用時(shí)為了避免糾紛,保護(hù)醫(yī)患雙方的權(quán)益,盡可能地執(zhí)行患者知情同意及患者知情選擇來(lái)使用。參考資料:[1]國(guó)家藥典委員會(huì),中華人民共和國(guó)藥典臨床用藥須知化學(xué)藥和生物制品卷(2015年版):中國(guó)醫(yī)藥科技出版社2017.9[2]中華人民共和國(guó)藥典臨床用藥須知:2015年版.中藥飲片卷/國(guó)家藥典委員會(huì)。—北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社2017.9[3] MIMS—FDA藥物妊娠期分類(lèi)索引[4]楊慧霞,段濤.妊娠期和哺乳期用藥[M].第七版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2008[5]妊娠哺乳期用藥指南/(美)威納(Weiner,C.P.)等著者;孫路路注譯.—2版.—北京:人民軍醫(yī)出版社,2014.1[6]抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則:2015年版/《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》修訂工作組主編.—北京:人民衛(wèi)生出版社,2015[7]楊慧霞,段濤.妊娠期和哺乳期用藥[M].第七版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2008[8]藥師處方審核培訓(xùn)教材/吳新榮,楊敏主編.—北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2017.7[9]Burtin P,et al.Safety of metronidazole in pregnancy:a meta-analysis.Am J Obstet Gynecol 1995;172:525-9[10]Caro-Paton T,et al. 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